В центре сюжета — медицинская команда, разгадывающая сложные случаи заболеваний. Их задача — поставить точный диагноз и сохранить жизнь пациента. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Это следствие поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, Хаус блестящ, однако в общении с людьми он часто резок и циничен. По возможности он старается избегать прямых контактов с теми, кого лечит.
Постоянная физическая боль отражается на его характере, делая его речь колкой, а поведение — порой отстранённым. Со стороны он может казаться даже бесчувственным. Но его профессиональная интуиция, нестандартное мышление и умение находить выход из самых запутанных ситуаций вызывают признание коллег. Будучи специалистом по инфекционным болезням, он видит в каждом случае уникальную головоломку, которую страстно стремится решить. В идеале Хаус предпочёл бы ставить диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета.